Sherlock Holmes (mit vollem Namen William Sherlock Scott Holmes) tritt wie in den Originalgeschichten als beratender Privat-/Amateur-Detektiv („consulting detective“) auf, der dank seiner genauen Beobachtungen und schnellen Schlussfolgerungen („Deduktionen“) der Polizei, von der er häufig konsultiert wird, weit überlegen ist. In der modernen Version arbeitet er bei der Aufklärung der Verbrechen mit moderner Technik des beginnenden 21. Jahrhunderts wie SMS, Internet und GPS.[4] Regisseur Paul McGuigan erklärte, Holmes benutze „die ihm heutzutage verfügbaren Werkzeuge, um etwas herauszufinden“ („He will use the tools that are available to him today in order to find things out.“). Die moderne Technik zeigt sich auch in Einblendungen im Film, die anstelle eines Blicks auf das Mobiltelefon oder den Computerbildschirm benutzt werden oder sogar Sherlocks Gedanken darstellen. Für die Texte wählten die Produzenten die aus der London Underground bekannte Schriftart Johnston Sans.
Sherlock macht sich häufig über die Hilflosigkeit der Polizei-Beamten lustig und stellt sie als inkompetent dar. Andererseits wird er von ihnen für seine Exzentrik und Andersartigkeit nicht selten verspottet. Er ist immer wieder veranlasst klarzustellen, er wäre kein Psychopath, sondern vielmehr ein hochfunktionalerSoziopath, was wohl nicht zufällig an einen ähnlich formulierten Ausspruch von Hercule Poirot erinnert. Sherlock interessiert das Rätsel der ihm zugetragenen Fälle mehr als die Betroffenen. Weder ist er sehr kontaktfreudig, noch will er eingestehen, Freunde (wenn auch wenige) zu haben. Er ist grob, berechnend und nimmt wenig Rücksicht auf seine Mitmenschen. Auch seinen Mitbewohner John Watson weiht er zunächst kaum in seine Vorhaben ein, sondern gibt ihm lediglich kleine Aufträge, ohne deren Zweck zu erläutern. Seine Schroffheit und seine Rücksichtslosigkeit wirken oftmals sehr verletzend. Allerdings sorgt sich Sherlock später außerordentlich um seinen besten Freund. Neben John bezeichnet er nur zwei weitere Personen als seine Freunde: Mrs. Hudson und Detective Inspector Greg Lestrade, auch der Pathologin Molly Hooper scheint er vollstens zu vertrauen. Zu seinem Bruder Mycroft hat er ein eher angespanntes und kühles Verhältnis. Über Sherlocks Lebenslauf wird indes wenig Auskunft gegeben. In einer Folge spricht Molly Hooper Sherlock darauf an, dass er Diplomchemiker sei; auch Sherlocks diverse Experimente (oft mit menschlichen Körperteilen), die er mitunter am Esstisch seiner Wohnung durchführt, deuten darauf hin, dass er ein naturwissenschaftliches Studium abgeschlossen hat.
Sherlock sieht sich „mit seiner Arbeit verheiratet“. Seine Einstellung zur Liebe wird unter anderem deutlich, als er sie als „chemischen Defekt“ bezeichnet. Er ignoriert Molly Hoopers Interesse an ihm, nutzt es allerdings häufig zu seinem Vorteil aus, wenn sie ihm dabei behilflich ist, einen Fall zu lösen.
Londons Straßen, Gassen und Verkehr kennt Sherlock auswendig, und er unterhält diverse Beziehungen, beispielsweise zu einem Graffitikünstler oder dem Obdachlosennetzwerk, nach seinem Bekunden seine „Augen und Ohren“ in London. Sherlock ist, ohne dass er irgendwann auch nur bei Trainings gezeigt wird, im Kampf sehr gewandt; er überwältigt beispielsweise einen bewaffneten Mann mit bloßen Händen. Er hat Übung im Umgang mit der Pistole und ist aufgrund seiner Ortskenntnisse und seiner Ausdauer fähig, ein Taxi auch zu Fuß quer durch London zu verfolgen. Wie in den Originalgeschichten ist Sherlock zwar Raucher, hält diese Gewohnheit im modernen London jedoch für unpraktisch und beschränkt sich deshalb auf Nikotinpflaster, von denen er sich bis zu drei Stück gleichzeitig aufklebt. Dies erleichtere ihm – nach seinen eigenen Worten – das Nachdenken. Aus demselben Grund spielt er Geige und komponiert von Zeit zu Zeit eigene Melodien. Auch wird angedeutet, dass er illegal Drogen konsumiert haben könnte. Bei großer Langeweile oder fehlenden Fällen hat Sherlock zu Johns Leidwesen massive Stimmungsschwankungen und führt sich teilweise abstrus oder kindisch auf.
Dr. John Hamish Watson gespielt von Martin Freeman
Die Produzenten legten großen Wert darauf, Dr. Watson nicht als Idioten darzustellen, sondern als fähigen Assistenten, der „diesen modernen Holmes erfasst“ („unlocks this modern Holmes“). Obwohl Sherlock auch ihn immer wieder mit seiner arroganten, snobistischen Art vor den Kopf stößt, kann der moderne Dr. Watson die Beziehung aufrechterhalten und eine selbstbewusste und eigenständige Haltung bewahren. Holmes und Watson sprechen sich in der Fernsehserie mit Vornamen an, siezen einander aber in der deutschen Synchronfassung bis zur dritten Staffel, was durchaus passend wirkt und so auch in den sorgfältigen, an Vollständigkeit und Werktreue orientierten Neuübersetzungen der Originalgeschichten gehandhabt wird.
Watson und Holmes entwickeln während ihrer Zusammenarbeit eine enge Freundschaft, die trotz der unzugänglichen Art Sherlocks von gegenseitigem Vertrauen und Respekt geprägt wird. Watson ist zu Beginn der Fernsehserie wegen posttraumatischer Belastungsstörungen in psychologischer Behandlung. Dort wird ihm empfohlen, einen Blog zu führen. Ihm fällt jedoch nichts ein, was er schreiben könnte. Als er Sherlock kennenlernt, schreibt er über ihre Abenteuer und Fälle. Der Blog wird rasch sehr populär, sogar populärer als Sherlocks eigene Website, was dieser überhaupt nicht verstehen kann. Durch den Blog kommen die beiden auch an Aufträge, die im Gegensatz zur Polizeiarbeit bezahlt werden und so ihren Lebensunterhalt sichern. Jedoch schreibt er auch in seinem Blog, dass es Fälle gibt, über die er aus Gründen der Staatssicherheit nicht schreiben darf.
Als Militärarzt hat sich Watson in der modernen Version eine Verletzung im aktuellen Afghanistan-Krieg anstatt im Zweiten Anglo-Afghanischen Krieg zugezogen. Er versucht, im zivilen Leben neben seiner Assistenten-Funktion bei Holmes wieder seinem Arztberuf nachzugehen. Anfangs hinkt Watson und hat ein leichtes Zittern in seinen Händen; seine Psychologin glaubt, beides seien physische Symptome seiner posttraumatischen Belastungsstörung. Mycroft meint jedoch, dass er lediglich den Krieg vermisse.
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